2016年7月，卡非佐米联合来那度胺和地塞米松（KRd）疗法在日本获批用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。2017年5月，卡非佐米联合地塞米松（Kd）获批作为每周两次给药方案治疗复发/难治性多发性骨髓瘤。但日本患者使用卡非佐米治疗的经验有限，ASPIRE、ONO-7057-05、ENDEAVOR研究纳入日本患者的数量较少，意味着需要进一步评估卡非佐米治疗日本复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性 因此日本小野制药的Akira Kawasaki等进行了一项上市后监测，分析了卡非佐米在真实世界环境中用于日本复发/难治性多发性骨髓瘤患者的安全性和有效性。本研究还确定了影响卡非佐米安全性的因素，主要目的是了解接受卡非佐米治疗的日本患者的背景信息，收集安全性和有效性数据，并确认特别关注的关键AE发生率。研究结果近日发表于《Future Oncology》。 这项多中心、非干预性、上市后监测研究于2016年8月至2021年5月在日本进行，监测使用了在591个临床中心收集的、接受KRd或Kd治疗的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。KRd方案为28天/周期，第1-12周期的第1、2、8、9、15和16天（起始剂量为第1周期第1天和第2天20 mg/m2，此后目标剂量27 mg/m2）输注卡非佐米10 min；从第13周期开始，在第1、2、15和16天给予卡非佐米。28天/周期的第1-21天给予来那度胺（25mg口服），第1、8、15和22天给予地塞米松（40mg口服或静脉注射）。患者最多接受18个周期的治疗，除非因疾病进展或不可接受的毒性而中止治疗。Kd方案为28天/周期，患者在第1、2、8、9、15和16天给予卡非佐米（第1周期第1天和第2天20 mg/m2；此后56 mg/m2；30 min静脉输注），第1、2、8、9、15、16、22和23天给予地塞米松（20mg口服或静脉输注）。 患者 日本591家研究中心共登记了3280例患者，作者收集了1012例患者的调查表。在调查对象中，583例患者接受了 KRd 治疗，397例患者接受了 Kd 治疗。1例患者因登记后未给药而从分析中排除；20例患者因未与机构就信息披露达成一致、37例患者因符合疗效分析集的排除标准而从分析中排除（图1）。安全性和疗效分析集分别包括991例和954例患者。 安全性分析集中患者的基线特征见表1。约80-90%的患者既往接受过硼替佐米和/或来那度胺治疗，患者在卡非佐米治疗开始前接受了中位4种治疗方案，从诊断至开始卡非佐米治疗的中位时间为1174.5天，年龄≥75岁的患者接受Kd治疗的百分比 (33.8%) 高于KRd (19.2%)，接受Kd治疗的患者年龄（中位71岁）大于接受 KRd 治疗的患者（中位年龄67岁）。本研究纳入了所有ECOG PS分期和纽约心脏协会分类的患者，总患者队列中ECOG PS≥3的患者比例为22.3%，接受KRd和Kd治疗的患者中分别为24.7%和18.4%；同样，7.9%的总体患者为纽约心脏协会≥III级，接受KRd和Kd治疗的患者中分别有13.0%和2.2% ≥III级。卡非佐米治疗中位周期数为4，中位治疗持续时间为112天；83%和59%的患者以批准剂量接受KRd和Kd方案，相对剂量强度分别为98%和84%；Kd方案的降低剂量率更高。 安全性结局 总体而言，任何级别AE和≥3级治疗相关AE (TRAE) 的发生率分别为63.5%和44.6%。KRd 和Kd的TRAE（包括任何等级和≥3级）的类型和频率均相似（表2）。主要 TRAE 包括血小板计数降低 (19.7%)、中性粒细胞计数降低 (9.1%)、贫血 (7.1%)、白细胞计数降低 (5.8%) 和心力衰竭 (5.1%)；KRd治疗后白细胞计数下降的发生率高于Kd（分别是7.5和2.9%）。AE 恢复或改善的总发生率为77.3%，死亡率为3.1%；主要死亡原因为心脏疾病 (1.3%)。 TRAE的发生率与ISS分期、既往化疗方案线数、每个周期卡非佐米的平均给药次数以及既往硼替佐米、来那度胺或硼替佐米/来那度胺联合治疗均显著相关（表3）。 共有37.7%的患者发生严重AE，KRd和Kd治疗患者分别为36.9%和40.5%（表4）。 共669例患者 (67.5%) 中止治疗，最常见的是疾病进展（包括死亡）（241例患者，24.3%）、AE（233例患者，23.5%）和卡非佐米治疗无效（194例患者，19.6%）。KRd 和 Kd 治疗的治疗中止率相似（分别是69.0%和65.5%）。 表5显示了所有患者以及接受 KRd 和 Kd 治疗的患者中的特别关注的TRAE。总体发生率≥5%的特别关注TRAE为血液学毒性 (31.6%)、感染 (15.1%)、心脏疾病 (11.3%)、肾脏疾病 (6.1%)、肝衰竭或肝功能障碍 (5.9%) 和高血压或高血压危象 (5.4%)。心脏疾病包括心力衰竭 (n= 70；7.1%)、心肌梗死 (n= 11；1.1%) 和QT间期延长 (n= 14；1.4%)；未报告心包炎或心包积液；66例患者 (6.7%) 发生≥3级心脏疾病。 约三分之二的心脏疾病见于卡非佐米治疗开始后28天内（图2）。心脏疾病发生于卡非佐米开始治疗后中位15.5天，其中心力衰竭发生于中位20天，心肌梗死发生于11天，QT间期延长发生于13.5天。KRd 和 Kd 治疗组的心脏疾病发作没有差异。 心脏疾病的总的恢复/改善率为75.0%（表6） 发生心脏疾病的患者的死亡率为11.6%，心脏疾病恢复的中位时间为19天，70.6%的心力衰竭患者停用卡非佐米。各年龄组患者心脏疾病发生率差异均有统计学意义：15-64岁 (9.6%)、65-74岁 (10.2%)、75-84岁 (15.7%) 和≥85岁（13.0%；p= 0.0412）。基线时有心脏相关合并症的患者 (24.8%) 的心脏疾病显著高于无合并症的患者（9.8%，p< 0.0001）。此外ECOG PS、ISS分期、β2微球蛋白和白蛋白水平、硼替佐米和/或来那度胺治疗史、治疗周期数和每个周期的平均剂量也与心脏疾病（作为治疗相关AE）的发生显著相关（表7）。 疗效结局 总缓解率为46.5%（444/954例），KRd组和 Kd 组的缓解率分别为42.3% （243/574例）和52.9% （201/380例）（表8）。当从样本中排除“无法评估”的患者后，总队列的总缓解率是62.6%（444/709例），其中KRd组为57.3% （243/424例），Kd组为70.5% （201/285例）。 在日本的常规临床实践中，已证实卡非佐米是复发/难治性多发性骨髓瘤患者的一种安全有效的治疗选择，治疗过程中应监测卡非佐米治疗患者的心脏合并症。作者认为，本研究的结果预期可指导临床环境中正确使用卡非佐米方案，并且了解卡非佐米相关AE的特征有助于在真实医疗环境中早期检测和管理AE。 参考文献 Akira Kawasaki,et al.Post-marketing surveillance of carfilzomib in Japanese patients with relapsed or refractory multiple myeloma.Future Oncol . 2022 Jul 11. doi: 10.2217/fon-2022-0259. 
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